Basedow

ThS. Nguyễn Ngọc Châu

1. Định nghĩa
Basedow là bệnh tự miễn dịch với biểu hiện cường chức năng, tăng sản lan toả tuyến giáp. Những biến đổi bệnh lý trong các cơ quan và tổ chức là do tác dụng của các hormon tuyến giáp tiết quá nhiều vào trong máu.
Bệnh có một số tên gọi khác: bệnh Graves, bệnh Parry, bệnh bướu tuyến giáp có lồi mắt, bệnh bướu tuyến giáp lan toả nhiễm độc, bệnh cường chức năng tuyến giáp miễn dịch, bệnh cường chức năng tuyến giáp tự miễn dịch.
Bệnh hay gặp ở nữ tới 80% các trường hợp, tỷ lệ bị bệnh ở nữ và nam là 9/1, thường ở phụ nữ lứa tuổi 20- 50, hiếm gặp ở trẻ em < 10 tuổi.
2. Cơ chế bệnh sinh
Từ khi phát hiện ra bệnh Basedow (1840) đến nay đã có nhiều giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của bệnh. Hiện nay dưới ánh sáng của miễn dịch học, người ta biết rằng bệnh được sinh ra là do cơ chế tự miễn dịch. Đa số các tác giả cho rằng đây là một rối loạn tự miễn dịch cơ quan đặc hiệu với sự xuất hiện của kháng thể kháng thụ cảm thể tiếp nhận TSH. Kháng thể này có tác dụng kích thích tuyến giáp nên được gọi là kháng thể kích thích tuyến giáp- thyroid stimulating immunoglobulins (TSI) hay thyroid stimulating antibodies (TSAb), kháng thể này tác động như một chủ vận TSH (TSH agonist) làm tăng tổng hợp hormon giáp và làm tăng sự xuất hiện các kháng nguyên tuyến giáp. Về bản chất, các TSI là những globulin miễn dịch lớp G (IgG). Ngoài các kháng thể có tác dụng kích thích tuyến giáp, trong huyết thanh bệnh nhân Basedow còn lưu hành các kháng thể có tác dụng ức chế TSH. Cả hai loại kháng thể kích thích và ức chế tuyến giáp được gọi chung là kháng thể đối với thụ thể TSH-TSH receptor antibodies (TRAb), các kháng thể này có thể định lượng được thông qua sự ức chế gắn kết của TSH với các thụ thể của nó. Cả hai loại kháng thể này đều là các globulin miễn dịch ức chế gắn TSH-TSH binding inhibitory immunoglobulin (TBII). Có thể cho rằng những tình trạng nhiễm độc hormon tuyến giáp trước đây tồn tại nay mất đi đã phản ánh tính vượt trội của các TRAb ức chế so với các TRAb kích thích. Mặt khác sự mất đi các yếu tố kích thích trong huyết thanh ở bệnh nhân nhiễm độc hormon tuyến giáp đã được điều trị cho phép nghĩ đến sự thuyên giảm hoặc ổn định lâu dài của bệnh. Sự diễn đạt lạc chỗ kháng nguyên HLA-DR trên bề mặt màng nền của tế bào tuyến giáp là điều kiện tiên quyết để khởi động bệnh tuyến giáp tự miễn.
3. Lâm sàng
Lâm sàng của bệnh Basedow được biểu hiện bằng sự thay đổi chức năng ở nhiều cơ quan do hiện tượng dư thừa hormon tuyến giáp trong đó các cơ quan bị ảnh hưởng rõ nét nhất bao gồm: hệ thần kinh, tim mạch, cơ, quá trình chuyển hoá. 
3.1. Cường chức năng tuyến giáp
3.1.1. Rối loạn chuyển hoá và điều hoà thân nhiệt:
- Cảm giác sợ nóng, da nóng ẩm, sốt nhẹ 37^o5 - 38^o, bàn tay ấm, ẩm ướt, như mọng nước-bàn tay “Basedow”.
- Uống nhiều, có khi tiểu nhiều, ăn nhiều, mau đói, cũng có thể ăn vẫn bình thường hoặc kém. Đa số gầy sút cân, ở một số ít bệnh nhân nữ trẻ tuổi có khi không sút thậm chí tăng cân.
- Khoảng 50% bệnh nhân có rối loạn tiêu hoá dạng tiêu chảy không kèm đau quặn, 5-10 lần/ngày. Tăng tiết hormon tuyến giáp đưa đến loạn dưỡng lipit, protit trong gan. Bệnh nặng có thể gây giảm protein huyết tương, rối loạn tổng hợp và phân hủy cholesterol. Vàng da là tiền triệu của tình trạng loạn dưỡng gan cấp. Chức năng tiết của tuyến tụy cũng thường bị rối loạn có thể gây tăng đường máu.
3.1.2. Biểu hiện tim mạch:
Rối loạn chức năng tim mạch là những thay đổi xuất hiện sớm, rõ nét nhất.
Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng tim mạch có thể bao gồm:
+ Tình trạng tim tăng động: nhịp tim nhanh là triệu chứng sớm nhất và hầu như bao giờ cũng có, mạch nhanh thường xuyên, kể cả lúc nghỉ và khi ngủ. Nếu mức độ nặng, mạch có thể lên tới 140 lần/phút hoặc hơn nữa. Các cơn nhịp nhanh kiểu Bouveret, nhịp nhanh trên thất có thể gặp. Đa số là nhịp nhanh xoang song có thể loạn nhịp dưới dạng ngoại tâm thu nhĩ hoặc thất.
Tình trạng tim tăng động được biểu hiện bằng mạch căng, nảy giống như trong hở van động mạch chủ, rõ nhất là đối với động mạch cảnh và động mạch chủ bụng, mỏm tim thường đập mạnh và dễ nhìn thấy.
Huyết áp tâm thu có thể tăng, huyết áp tâm trương bình thường hoặc giảm làm hiệu số huyết áp rộng ra.
Nghe tim có thể thấy tiếng T1 đanh ở mỏm tim, T2 đanh tách đôi ở nền tim, đôi khi có tiếng thổi tâm thu cơ năng ở mỏm tim hoặc liên sườn III- IV cạnh ức trái.
Biểu hiện tim tăng động trên điện tim thường là: tăng biên độ của các sóng P, R, T; chỉ số Sokolow- Lyon thất trái (+) mà không có dày thất trái.
+ Suy tim: suy tim do bệnh Basedow cung lượng cao có thể lên tới 8-16 lít/phút. Tim to chủ yếu thất trái do cơ tim phì đại. Tuy vậy do có tăng cung lượng tim nên triệu chứng suy tim trên lâm sàng thường nghèo nàn, không điển hình. ở bệnh nhân suy tim do Basedow vẫn còn biểu hiện của tình trạng tim tăng động. Cơn đau thắt ngực có thể gặp kể cả khi nghỉ và gắng sức, giảm hoặc mất đi sau khi bệnh nhân trở về bình giáp.
+ Rung nhĩ: là một biến chứng có thể gặp trong nhiễm độc giáp. Khác với rung nhĩ do các bệnh tim mạch, rung nhĩ do cường chức năng tuyến giáp lúc đầu chỉ là kịch phát trong thời gian ngắn sau đó tái phát nhiều lần trở nên thường xuyên. Rung nhĩ do Basedow thường gặp ở bệnh nhân cao tuổi hoặc trên nền bệnh tim mạch đã có trước. Rung nhĩ có thể hết khi bình giáp, tuy vậy một số bệnh nhân rung nhĩ còn tồn tại cả khi đã bình giáp.
3.1.3. Thần kinh- tinh thần- cơ:
Triệu chứng thần kinh- tinh thần là những biểu hiện sớm và dễ nhận biết.
Bệnh nhân bồn chồn, tính tình thay đổi, dễ nổi nóng, giận dữ song có thể cũng dễ xúc động, thường đau đầu, chóng mặt, sợ ánh sáng, rối loạn giấc ngủ, tăng phản xạ gân xương, xuất hiện các phản xạ dị thường, đôi khi có liệt và teo cơ. 
Bệnh nhân thường mệt mỏi, khả năng lao động giảm, có thể kèm theo các rối loạn vận mạch: đỏ mặt từng lúc, toát mồ hôi
Run tay tần số cao, biên độ nhỏ, thường run đầu ngón, có thể run cả lưỡi, đầu, môi, chân. Run thường xuyên không thuyên giảm khi tập trung vào một việc khác, mức độ run phụ thuộc vào mức độ của bệnh.
Biểu hiện tổn thương cơ có thể ở các mức độ khác nhau: mỏi cơ, yếu cơ, đau cơ, nhược cơ và liệt cơ chu kỳ. Tổn thương cơ hay gặp ở bệnh nhân nam , chủ yếu ở các cơ chân tay, nhãn cầu, cơ nhai, nuốt. Liệt cơ hay kèm với hạ kali máu. 
Rối loạn tâm thần có thể xẩy ra nhưng rất hiếm. Có thể có cơn kích động hoặc tình trạng lú lẫn hay hoang tưởng.
3.2. Bướu tuyến giáp
Tuyền giáp to ở các mức độ khác nhau, thường độ Ib hoặc II, mật độ mềm, bướu lan toả, thông thường thùy phải to hơn thùy trái. Không có biểu hiện của viêm, bướu có tính chất của bướu mạch: rung mưu khi sờ, nghe có tiếng thổi tâm thu hoặc tiếng thổi liên tục, hay gặp ở các cực trên của mỗi thùy. Bướu có thể to vòng quanh khí quản (bướu hình nhẫn) dễ chèn ép gây khó thở.
3.3. Bệnh lý mắt do Basedow (Ophthalmopathy)
Có khoảng 50% bệnh nhân Basedow có biểu hiện bệnh lý mắt trên lâm sàng.
Tổn thương mắt thường ở cả hai bên, đôi khi rõ rệt hơn ở một bên so với bên kia.
3.3.1. Triệu chứng cơ năng: 
Chói mắt, chảy nước mắt, nhức hố mắt, cộm như có bụi hay vào mắt.
3.3.2. Triệu chứng thực thể:
- Lồi mắt: thường cả hai bên, 10- 20% trường hợp lồi mắt chỉ có một bên. Lồi mắt có thể xuất hiện ở những bệnh nhân Basedow đang có nhiễm độc hormon tuyến giáp, ở những bệnh nhân bình giáp sau điều trị bằng các thuốc kháng giáp tổng hợp, phóng xạ hoặc bằng phẫu thuật thậm chí ở cả những bệnh nhân Basedow đã suy giáp sau điều trị. Lồi mắt kèm theo phù mi mắt, phù hoặc xung huyết giác mạc.
- Rối loạn trương lực thần kinh của các cơ vận nhãn do co cơ mi trên (cơ Muller):
. Dấu hiệu Dalrymple: hở khe mi còn gọi là “lồi mắt giả”.
. Dấu hiệu Von Graefe: mất đồng tác giữa nhãn cầu và mi mắt.
. Dấu hiệu Stellwag: mi mắt nhắm không kín.
. Dấu hiệu Joffroy: mất đồng tác giữa nhãn cầu và cơ trán.
. Dấu hiệu Moebius: liệt cơ vận nhãn gây song thị, hội tụ 2 mắt không đều.
3.4. Các biểu hiện khác
- Phù niêm khu trú (localized edema).
- Bệnh đầu chi do tuyến giáp (thyroid acropathy) 
- Vết bạch biến (vitiligo).
- Viêm quanh khớp vai.
- Vú to hoặc chảy sữa ở nam giới.
- Tuyến sinh dục: ở phụ nữ thường rối loạn kinh nguyệt, giảm ham muốn sinh dục. Bệnh nặng và kéo dài có thể teo tử cung, buồng trứng hoặc tuyến sữa, xẩy thai hoặc vô sinh. Bị bệnh ở tuổi dậy thì sinh dục thường chậm xuất hiện kinh nguyệt và các biểu hiện sinh dục.
- Tuyến thượng thận: bệnh nặng và kéo dài dẫn đến suy giảm chức năng tuyến thượng thận. Lâm sàng biểu hiện bằng các triệu chứng vô lực, xạm da, huyết áp thấp.
- Tuyến ức: cường sản tuyến hung và hệ thống lympho (lách, hạch) hay gặp ở bệnh nhân tuổi thiếu niên hoặc dậy thì, bệnh mức độ nặng.
4. Cận lâm sàng
- Chuyển hoá cơ sở (CHCS) tăng > 20% so với bình thường. 
- Giảm cholesterol, tăng glucose huyết.
- Định lượng hormon:
. Nồng độ iod liên kết protein tăng (PBI): > 7mcg/100ml (bình thường 4-7mcg/100ml).
. T4 tăng (bình thường 60-155nmol/l).
. T3 tăng (bình thường 1,0-3,0 nmol/l).
. T4 tự do (FT4) và T3 tự do (FT3) đều tăng: (bình thường FT3: 3,5- 6,5pmol/l; FT4: 11- 22 pmol/l).
- TSH thấp có khi không xác định được bằng các phương pháp xét nghiệm thông thường (bình thường TSH: 0,3 - 3,5 mIU/ml).
- Độ tập trung iod phóng xạ tại tuyến giáp (¹³¹I hay ¹²³I) có các đặc điểm:
. Chỉ số hấp thu ở các thời điểm đều tăng.
. Tốc độ tăng nhanh, sớm ở các giờ đầu (2-6 giờ).
. Sau đó giảm nhanh tạo ra “góc thoát”.
Tuy nhiên ở một số ca độ tập trung tăng và giữ nguyên hình cao nguyên. Hiện nay kết quả độ tập trung¹³¹I bị ảnh hưởng do việc sử dụng muối iod trên phạm vi toàn quốc của chương trình quốc gia phòng chống thiếu hụt iod. Cần thận trọng khi chỉ định & đánh giá xét nghiệm.
- Xạ hình tuyến giáp chủ yếu dùng để khảo sát hình thái tuyến giáp. Tuy vậy ở bệnh nhân Basedow mật độ tập trung xạ tăng hơn.
- Ngày nay bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ có thể định lượng nồng độ các tự kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) trong huyết thanh.
- Siêu âm: tuyến giáp to, mật độ đều.
5. Tiến triển và biến chứng
Nếu được chẩn đoán sớm, điều trị đúng diễn biến thường khả quan. Tuy nhiên vẫn có trường hợp diễn biến phức tạp, hay tái phát. Bệnh nặng có thể gây suy tim, rung nhĩ, cơn nhiễm độc hormon giáp kịch phát.[newpage]
6. Chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt
6.1. Chẩn đoán bệnh
Dựa vào các triệu chứng bệnh đã mô tả, trong đó một số triệu chứng chính là: 
- Bướu tuyến giáp lan toả.
- Mắt lồi.
- Nhịp tim nhanh thường xuyên.
- Các triệu chứng về thần kinh, tinh thần và cơ.
- Một số xét nghiệm: tăng T3, T4, FT3, FT4, CHCS, độ tập trung ¹³¹I, giảm TSH.
6.2. Chẩn đoán mức độ nhiễm độc hormon tuyến giáp
Baranov V.G (1977) chia bệnh Basedow thành 3 mức độ.
- Mức độ nhẹ: nhịp tim nhanh <100 ck/ phút, không có triệu chứng suy tim, sút cân <10% trọng lượng cơ thể; CHCS < 30%.
- Mức độ trung bình: nhịp tim nhanh 100 -120 ck/ phút, có thể có suy tim độ II, sút cân < 20% trọng lượng cơ thể; CHCS < 60%.
- Mức độ nặng: nhịp tim ³ 120 ck/ phút, loạn nhịp tim và suy tim độ III, IV, sút cân tới 30% trọng lượng cơ thể; CHCS ³ 60%, có thể có cơn nhiễm độc hormon giáp kịch phát.
6.2. Chẩn đoán phân biệt
Một số trường hợp cần chẩn đoán phân biệt với:
- Tình trạng giảm trương lực thần kinh tuần hoàn: nhịp tim không ổn định, chủ yếu các triệu chứng cơ năng còn nồng độ T3, T4, FT4, TSH, độ tập trung ¹³¹I bình thường.
- Bướu độc thể nhân (bệnh Plummer): bướu giáp thể nhân, ghi xạ hình có vùng nóng, không có lồi mắt, thường gặp ở người > 40 tuổi, triệu chứng tim mạch rầm rộ.
- Lao phổi: Những trường hợp bệnh nhân Basedow có sút cân nhanh, sốt nhẹ. Trong lao thường có: ớn lạnh, sốt về chiều, ra mồ hôi ban đêm, tổn thương lao trên X-quang, xét nghiệm chẩn đoán lao dương tính (BK, Tuberculin). Các xét nghiệm chức năng tuyến giáp bình thường.
7. Điều trị: 
Có 3 phương pháp điều trị cơ bản: nội khoa, phẫu thuật, phóng xạ.
7.1. Điều trị nội khoa
7.1.1. Chống lại sự tổng hợp hormon giáp.
7.1.1.1. Thuốc kháng giáp tổng hợp (KGTH): là dẫn chất của thionamides gồm 2 phân nhóm là:
+ Phân nhóm thiouracil: Methylthiouracil (MTU); Propylthiouracil (PTU) và Benzylthiouracil (BTU).
+ Phân nhóm imidazole: Methimazole, carbimazole.
+ Tác dụng trong tuyến giáp:
. Ngăn cản sự hữu cơ hoá iod, tức là gắn iod với thyroglobulin.
. Ngăn sự hình thành và kết hợp của T1 và T2.
. Có khả năng làm biến đổi cấu trúc và kìm hãm sự tổng hợp của thyroglobulin.
+ Tác dụng ngoài tuyến giáp:
. Ngăn cản sự chuyển T4 thành T3 ở ngoại vi.
. Có khả năng tác dụng ức chế miễn dịch (có lẽ cả trong và ngoài tuyến giáp).
Với cùng liều lượng tác dụng kháng giáp của nhóm imidazole mạnh hơn nhóm thiouracile từ 7- 15 lần (trung bình 10 lần).
Thuốc KGTH dùng với liều lượng khác nhau ở các giai đoạn điều trị:
. Giai đoạn điều trị tấn công: trung bình 6 - 8 tuần.
Nên sử dụng liều cao ngày từ đầu, liều thấp thường không có kết quả, sau 10- 20 ngày các triệu chứng mới giảm dần, nhưng phải 2 tháng sau thì mới cải thiện rõ.
Liều khởi đầu và duy trì cao hay thấp là tùy mức độ nặng nhẹ của bệnh và đáp ứng của từng người bệnh.
Trung bình sau 6- 8 tuần đầu của giai đoạn điều trị tấn công, nếu các triệu chứng giảm dần về mức bình thường và đạt được tình trạng gọi là bình giáp thì coi như đã kết thúc giai đoạn tấn công.
Liều thuốc KGTH dùng cho mức độ trung bình
của bệnh Basedow (Mai Thế Trạch- 1996)

* Tiêu chuẩn bình giáp
. Hết các triệu chứng cơ năng.
. Nhịp tim bình thường.
. Tăng cân hoặc trở lại cân trước khi bị bệnh.
. CHCS < 20%.
. Nồng độ PBI, T3, T4 (FT4) trở lại bình thường. Nồng độ TSH sẽ vẫn ở mức thấp kéo dài vài tháng khi nồng độ T3, T4 đã trở về bình thường.
. Giai đoạn duy trì: kéo dài từ 18-36 tháng, liều lượng giảm dần mỗi 1-2 tháng dựa theo sự cải thiện các triệu chứng.
* Ngừng điều trị các thuốc KGTH
Nếu tình trạng bình giáp được duy trì liên tục trong suốt thời gian điều trị, sau 18 đến 36 tháng có thể ngừng. Kết quả điều trị: 60-70% khỏi bệnh, 30-40% bị tái phát sau khi ngừng điều trị vài tháng. Điều trị thời gian quá ngắn, hoặc không liên tục thường là nguyên nhân tái phát của bệnh.
Khi bạch cầu < 4000 ^c/ l, bạch cầu đa nhân trung tính < 45% cần ngừng dùng thuốc KGTH, bổ sung thuốc tăng bạch cầu.
* Chống chỉ định dùng các thuốc KGTH
. Bướu tuyến giáp lạc chỗ đặc biệt bướu sau lồng ngực.
. Nhiễm độc ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
. Suy gan, suy thận nặng.
. Bệnh lý dạ dày- tá tràng.
7.1.1.2. Kali perchlorat: có tác dụng ngăn cản iod đi vào tuyến giáp. Hiện nay ít dùng vì khó xác định liều và hiệu lực điều trị thấp.
7.1.1.3. Các muối lithium: thường sử dụng carbonate lithium với liều từ 600mg - 1500mg/ngày.
Thuốc có tác dụng ổn định màng, giảm tác dụng của TSH và TSI, ngoài ra còn có tác dụng ức chế tiết hormon giáp. Tuy nhiên so với thuốc KGTH thì lithium có tác dụng thấp hơn nhiều.
Tác dụng phụ của thuốc: run tay, đái tháo nhạt do thận, tăng aldosterol, các triệu chứng nhân cách giả thể.
7.1.1.3. Iod: iod vô cơ là thuốc kháng giáp xưa nhất mà người ta biết.
Nhu cầu sinh lý bình thường của mỗi người đối với iod là 150- 200mcg/ngày. Nếu đưa vào cơ thể một lượng lớn iod ³ 200mg/ngày và kéo dài sẽ gây ra hiện tượng iod-Basedow .
Song nếu dùng iod với liều trong khoảng 5-100mg/ngày sẽ cho ta nhiều tác dụng có thể để điều trị bệnh Basedow. Với liều như trên iod sẽ:
. ức chế gắn iod với thyroglobulin dẫn đến giảm sự kết hợp giữa T1 và T2 và hậu quả giảm tổng hợp T3, T4 ® hiệu ứng Wolff- Chaikoff.
. Giảm sự phóng thích hormon tuyến giáp vào máu.
. Giảm tưới máu ở tuyến giáp đưa mô giáp về trạng thái nghỉ ngơi.
. ức chế chuyển T4 thành T3. 
Liều tác dụng bắt đầu 5 mg/ngày, liều tối ưu 50- 100 mg/ngày.
Dung dịch lugol 1%, 1ml = 20 giọt có 25,3 mg iod.
Liều điều trị thông thường:
Dung dịch 1% = 20- 60 giọt ( 25 - 75,9 mg).
Chia làm 2- 3 lần uống pha với sữa, nước, uống vào các bữa ăn chính.
Chỉ định dùng iod:
- Basedow mức độ nhẹ.
- Cơn cường giáp cấp: chống lại sự phóng thích hormon giáp vào máu.
- Chuẩn bị cho phẫu thuật tuyến giáp: 2 tuần trước và 1 tuần sau phẫu thuật.
- Bệnh nhân có bệnh lý ở gan (viêm gan).
- Có bệnh tim kèm theo, cần hạ nhanh nồng độ hormon giáp.
7.1.2. Chống biểu hiện cường giao cảm
Do có những biểu hiện cường giao cảm, nên người ta đã dùng các thuốc ức chế giao cảm nhất là thuốc chẹn b giao cảm.
Propranolol (avlocardyl) ức chế hoạt động quá mức của thần kinh giao cảm, ức chế sự chuyển T4 thành T3 ở ngoại vi. Với liều thông thường nó làm chậm nhịp tim mà không gây hạ huyết áp.
Liều thông dụng 40-160mg/ngày chia làm 4-6 lần vì tác dụng của Propranolol nhanh nhưng ngắn. 
Thuốc chẹn b chỉ có tác dụng ngoại vi mà không làm giảm được cường giáp, vì vậy luôn phải kết hợp với thuốc KGTH.
Khi chỉ định propranolol cần lưu ý các chống chỉ định của thuốc.
Khi có chống chỉ định dùng chẹn b, có thể thay bằng: reserpin: 0,25mg/ 4 giờ, guanethidin: 30mg/6 giờ, ức chế kênh canxi: diltiazem 180-360mg/ngày chia đều 4-6 lần dùng khi có cơn nhiễm độc hormon giáp kịch phát với nhịp rất nhanh hoặc là tình trạng tim tăng động nặng.
7.1.3. Thuốc an thần, trấn tĩnh: có thể dùng seduxen, tranxen.