Các thành phần của miễn dịch bẩm sinh

Các thành phần của miễn dịch bẩm sinh

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm các biểu mô tạo nên lớp rào chắn chống lại sự xâm nhập của vi sinh vật, các tế bào trong hệ tuần hoàn và trong các mô, và một số protein huyết tương. Các thành phần này có những vai trò khác nhau nhưng bổ trợ cho nhau để ngăn chặn không cho vi sinh vật xâm nhập vào các mô của cơ thể, và một khi vi sinh vật đã vào mô rồi thì loại bỏ chúng.
Hàng rào biểu mô
Ba vị trí tiếp giáp giữa cơ thể và môi trường bên ngoài là da, đường tiêu hoá và đường hô hấp. Vi sinh vật có thể xâm nhập vào cơ thể từ môi trường bên ngoài qua những chỗ tiếp giáp đó thông qua tiếp xúc trực tiếp, do nuốt hoặc hít vào. Cả ba cửa ngõ này đều được che phủ bởi các biểu mô nối liền với nhau có tác dụng như những hàng rào sinh lý ngăn cản không cho vi sinh vật xâm nhập (hình 2.2). Các tế bào biểu mô còn tạo ra các chất kháng sinh có bản chất là các peptide có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn. Ngoài ra biểu mô còn có một loại tế bào lympho có tên là các tế bào lympho trong biểu mô (intraepithelial lymphocyte). Các tế bào này về bản chất là các tế bào thuộc dòng lympho T nhưng lại có các thụ thể dành cho kháng nguyên khá thuần nhất. Một số tế bào loại này có các thụ thể có cấu trúc gồm hai chuỗi g và d tương tự nhau nhưng không hoàn toàn giống hệt nhau thay vì là các thụ thể có cấu trúc từ các chuỗi a và b như trên hầu hết các tế bào lympho T (xem chương 4 và 5). Các tế bào lympho trong biểu mô, bao gồm các tế bào có thụ thể cấu trúc từ các chuỗi g và d, thường nhận diện các lipid của vi sinh vật và các cấu trúc khác mà các vi sinh vật cùng loại thường có giống nhau. Các tế bào lympho trong biểu mô được coi như người gác cổng ngăn không cho các tác nhân nhiễm trùng xâm nhập qua các biểu mô. Tuy nhiên chúng ta còn hiểu biết rất ít về tính đặc hiệu cũng như chức năng của các tế bào này. Một quần thể các tế bào lympho B có tên gọi là lympho B-1, tương tự như các tế bào lympho T trong biểu mô, các tế bào này cũng có các thụ thể dành cho kháng nguyên có cấu trúc tương đối thuần nhất. Các tế bào lympho B-1 không chỉ có ở biểu mô mà hầu hết thường thấy ở trong ổ bụng. Các tế bào lympho B-1 ở ổ bụng có thể đáp ứng chống lại các vi sinh vật và độc tố của chúng khi chúng chui qua thành ruột. Hầu hết các kháng thể IgM trong máu ở những người bình thường, còn gọi là các kháng thể tự nhiên, là sản phẩm do các tế bào lympho B-1 tạo ra. Rất nhiều trong số các kháng thể này đặc hiệu với các carbohydrade có trên vách của nhiều loại vi khuẩn.



Hình 2.2: Các chức năng của biểu mô trong miễn dịch bẩm sinh
Các tế bào làm nhiệm vụ thực bào
Hai loại tế bào là nhiệm vụ thực bào (gọi tắt là các thực bào) trong máu là các bạch cầu trung tính và các tế bào mono. Đây chính là các tế bào máu được điều động đến các vị trí có nhiễm trùng để nhận diện rồi nuốt các vi sinh vật và giết các vi sinh vật đó. Các bạch cầu trung tính (còn gọi là các tế bào bạch cầu nhân đa hình – polymorphonuclear leukocyte, viết tắt là PMN) là các tế bào bạch cầu có tỷ lệ cao nhất trong máu, khoảng 4.000 đến 10.000 tế bào/ 1 mm³ máu. Khi có nhiễm trùng thì tuỷ xương nhanh chóng tăng cường sản xuất các bạch cầu trung tính và có thể đạt tới số lượng 20.000 tế bào/ 1 mm³ máu. Quá trình sản xuất các bạch cầu trung tính ở tuỷ xương được kích thích bởi các cytokine có tên gọi là các yếu tố kích thích tạo bào lạc (colony-stimulating factor – viết tắt là CSF). Các yếu tố này do rất nhiều loại tế bào tạo ra khi có nhiễm trùng và tác động lên các tế bào gốc ở tuỷ xương, kích thích chúng tăng sinh và kích thích quá trình chín của các tế bào tiền thân của các bạch cầu trung tính làm cho chúng nhanh chóng trở thành các bạch cầu trung tính. Các bạch cầu trung tính là các tế bào đầu tiên đáp ứng lại hầu hết các loại nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm vi khuẩn và nhiễm nấm. Chúng nuốt các vi sinh vật ở trong máu sau đó chúng nhanh chóng chui qua thành mạch máu vào các mô tại những vị trí đang xẩy ra nhiễm trùng. Tại đây chúng cũng nuốt các vi sinh vật và sau đó chết tại đó sau vài giờ.
Các tế bào mono thì chiếm tỷ lệ thấp hơn so với các bạch cầu trung tính trong máu. Tỷ lệ các tế bào mono trong máu vào khoảng 500 đến 1.000 tế bào/ 1 mm³ máu. Các tế bào này cũng nuốt các vi sinh vật trong máu và ở các mô. Khác với các bạch cầu trung tính, các tế bào mono sau khi thoát mạch vào các mô thì tồn tại ở đó lâu hơn. Tại các mô, các tế bào mono biệt hoá thành các tế bào có tên gọi là đại thực bào. Các tế bào mono trong máu và các đại thực bào ở các mô là hai giai đoạn của cùng một dòng tế bào và vì thế chúng thường được gọi là hệ thống các tế bào đơn nhân làm nhiệm vụ thực bào. Các đại thực bào cư trú trong các mô liên kết và trong tất cả các cơ quan của cơ thể, tại đó chúng có cùng chức năng như những tế bào đơn nhân làm nhiệm vụ thực bào vừa mới được điều động từ máu vào mô.



Hình 2.4: Các giai đoạn chín của các tế bào đơn nhân làm nhiệm vụ thực bào
Cách thức mà các bạch cầu trung tính và tế bào mono thoát mạch để vào mô nơi đang diễn ra nhiễm trùng đó là chúng bám vào các phân tử kết dính trên các tế bào nội mô của mạch máu dưới tác động của những chất hoá hướng động được tạo ra khi vi sinh vật xâm nhập vào cơ thể. Cụ thể là khi vi sinh vật lây nhiễm vượt qua được lớp biểu mô vào lớp mô bên dưới thì các đại thực bào cư trú ở đó sẽ nhận diện các vi sinh vật đó và đáp ứng lại bằng cách tạo ra các protein hoà tan được gọi là các cytokine (sẽ được mô tả chi tiết trong phần sau). Hai trong số các cytokine này là yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor – viết tắt là TNF) và interleukin-1 (viết tắt là IL-1) tác động lên các tế bào nội mô của các mạch máu nhỏ tại vị trí nhiễm trùng. Các cytokine này sẽ kích thích các tế bào nội mô của mạch máu nhanh chóng bộc lộ hai phân tử kết dính có tên gọi là E-selectin và P-selectin (tên gọi “selectin” ám chỉ đặc tính của các phân tử này là gắn vào các carbohydrate, một thuộc tính giống như của lectin). Các bạch cầu trung tính và các tế bào mono trong máu lại có các phân tử carbohydrate trên bề mặt của chúng nên chúng sẽ bám nhẹ vào các phân tử selectin và vì thế các bạch cầu trung tính giống như được “buộc” vào lớp nội mô của mạch máu. Do chúng chỉ được buộc nhẹ nên khi dòng máu chảy qua mạch máu đó sẽ làm đứt mối buộc ấy nhưng sau đó mối buộc khác lại được thiết lập vì trên mỗi bạch cầu trung tính có nhiều phân tử carbohydrate và trên nội mô cũng có nhiều phân tử selectin để cho chúng bám vào. Cứ như vậy tế bào bạch cầu giống như là “lăn” trên bề mặt của nội mô. Trong khi đó các tế bào bạch cầu lại còn có các phân tử kết dính khác có tên là các integrin do các phân tử này có vai trò “hội nhập” (Tiếng Anh là “integrate”) các tín hiệu ngoại lai vào bộ khung của tế bào. Bình thường ở các tế bào bạch cầu chưa được hoạt hoá thì các integrin tồn tại ở trạng thái có ái lực thấp. Khi các bạch cầu đang lăn trên bề mặt nội mô đồng thời các đại thực bào ở mô sau khi tiếp xúc với vi sinh vật thì tiết ra các yếu tố TNF và IL-1, các yếu tố này sẽ kích thích các tế bào nội mô sinh ra các cytokine khác có tên gọi là các chemokine (chữ chemokine để chỉ các cytokine có hoạt tính hoá hướng động – chemoattractant cytokine). Các chemokine bám vào bề mặt ở phía lòng mạch máu của các tế bào nội mô do đó chúng có nồng độ cao ở chỗ đang có các bạch cầu lăn tròn. Các chemokine này sẽ kích thích làm cho các phân tử integrin trên bề mặt của bạch cầu tăng mạnh ái lực của chúng với các phối tử của chúng trên bề mặt nội mô. Đồng thời với việc kích thích sinh ra các chemokine, TNF và IL-1 tác động lên các tế bào nội mô kích thích chúng bộc lộ các phối tử của integrin. Sự gắn kết chặt chẽ của các phân tử integrin với các phối tử của chúng giữ các tế bào lympho đang lăn tròn dừng lại. Bộ khung của tế bào bạch cầu tái sắp xếp lại làm cho hình dạng của tế bào uyển chuyển hơn, tế bào dẹt lại và trải rộng ra trên bề mặt nội mô mạch máu. Ngoài ra, các chemokine còn kích thích các bạch cầu chuyển động, kết quả là các bạch cầu bắt đầu “lách” qua thành mạch máu và di chuyển theo chiều gradient nồng độ của các chemokine tới vị trí nhiễm trùng. Kết quả của quá trình lăn tròn của các bạch cầu trên bề mặt nội mô nhờ các phân tử selectin rồi bám chặt và nội mô nhờ các phân tử integrin sau đó chuyển động dưới tác dụng của chemokine đã làm cho các bạch cầu từ máu thoát mạch ra mô nơi đang bị nhiễm trùng chỉ trong vòng vài phút sau khi nhiễm trùng bắt đầu. (Chúng ta cũng sẽ thấy trong chương 6 các tế bào lympho hoạt hoá di chuyển theo những cơ chế tương tự như vậy đến các mô nhiễm trùng). Các biểu hiện thâm nhiễm bạch cầu tại chỗ nhiễm trùng cùng với giãn mạch cục bộ và tăng tính thấm thành mạch tạo ra hình ảnh của phản ứng viêm mà chúng ta thấy trên lâm sàng. Các dị tật di truyền gây thiếu hụt số lượng các phân tử integrin và các phối tử của selectin trên bề mặt bạch cầu sẽ làm cho bạch cầu không có khả năng di chuyển đến nơi bị nhiễm trùng và các cá thể đó dễ bị nhiễm trùng hơn. Các trạng thái rối loạn này được gọi là các thiếu hụt tính kết dính của bạch cầu (leukocyte adhesion deficiencies).



Hình 2.5: Chuỗi các sự kiện diễn ra trong quá trình di chuyển của các bạch cầu từ máu tới những nơi có nhiễm trùng
Các bạch cầu trung tính và đại thực bào nhận diện các vi sinh vật trong máu và trong các mô nhờ các thụ thể trên bề mặt của chúng đặc hiệu với các sản phẩm do vi sinh vật tạo ra (hình 2.6). Có một số loại thụ thể khác nhau, mỗi loại đặc hiệu với các cấu trúc hoặc các “mẫu” khác nhau thường có ở các vi sinh vật. Các thụ thể giống Toll (Toll-like receptor – viết tắt là TLR) là các thụ thể có cấu trúc giống như một protein có ở ruồi Drosophila có tên là Toll. Protein này có vai trò thiết yếu giúp ruồi đề kháng chống lại nhiễm trùng. Các thụ thể TLR đặc hiệu với các thành phần khác nhau của vi sinh vật. Ví dụ như TLR-2 có vai trò thiết yếu giúp các đại thực bào đáp ứng chống lại một số lipoglycan của vi khuẩn, TLR-4 đặc hiệu với các lipopolysaccharide (viết tắt là LPS, còn có tên gọi khác là các nội độc tố) của vi khuẩn, TLR-5 đặc hiệu với flagellin (một thành phần cấu trúc nên các lông roi của vi khuẩn), và TLR-9 đặc hiệu với với các nucleotide CpG không methyl hoá là các nucleotide cũng thấy có ở các vi khuẩn. Các tín hiệu được tạo ra khi các thụ thể TLR gắn với các phối tử của chúng sẽ hoạt hoá một yếu tố phiên mã gene có tên NF-kB (viết tắt của chữ nuclear factor kB – yếu tố nhân kB), yếu tố này kích thích sản xuất các cytokine, các enzyme, và các protein khác tham gia vào các chức năng chống vi sinh vật của các tế bào làm nhiệm vụ thực bào hoạt hoá (sẽ đề cập đến ở phần sau). Các bạch cầu trung tính và các đại thực bào có các thụ thể có khả năng nhận diện các cấu trúc khác của vi sinh vật và điều này làm tăng cường khả năng thực bào và giết các vi sinh vật của chúng. Các thụ thể này bao gồm thụ thể nhận diện các peptide có chứa N-formylmethionine (loại peptide này chỉ có ở các vi sinh vật mà không có ở các tế bào của túc chủ), các thụ thể đặc hiệu với đường mannose (đã trình bầy ở phần trên), các phân tử integrin (chủ yếu là loại có ký hiệu Mac-1), và các thụ thể “lao công” (scavenger receptor, các thụ thể này đặc hiệu với một số phân tử có ở các vi sinh vật gây bệnh và cả ở cơ thể túc chủ). Các đại thực bào cũng có các thụ thể dành cho các cytokine như thụ thể dành cho interferon-g(viết tắt là IFN-g), một cytokine được tạo ra trong các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. IFN-g là một chất hoạt hoá rất mạnh các chức năng diệt vi sinh vật của đại thực bào. Ngoài ra các đại thực bào còn có các thụ thể dành cho các sản phẩm của quá trình hoạt hoá bổ thể và các kháng thể. Các thụ thể này bám rất “phàm” vào các vi sinh vật đã bị phủ bởi các protein bổ thể hoặc các kháng thể (các vi sinh vật phủ bởi kháng thể gặp trong đáp ứng miễn dịch thích ứng). Quá trình phủ lên các vi sinh vật bằng các protein bổ thể hoặc bằng các kháng thể để cho các tế bào làm nhiệm vụ thực bào dễ “ăn” các vi sinh vật hơn được gọi là opsonin hoá (bắt nguồn từ chữ opsoniun trong Tiếng Latin có nghĩa là làm cho ngon miệng).



Hình 2.6: Các thụ thể và các đáp ứng của các tế bào làm nhiệm vụ thực bào


Hình 2.7: Thực bào và giết các vi sinh vật bên trong tế bào
Sau khi nhận diện các vi sinh vật thì các bạch cầu trung tính và các đại thực bào sẽ “ăn” (chữ Hán Nôm là “thực”) các vi sinh vật. Đồng thời việc nhận diện vi sinh vật còn có tác dụng là hoạt hoá các tế bào làm nhiệm vụ thực bào giết các vi sinh vật mà chúng đã nuốt vào (hình 2.7). Quá trình thực bào diễn ra bằng cách các tế bào làm nhiệm vụ thực bào mở rộng màng nguyên sinh chất của chúng ra “ôm” lấy các vi sinh vật hoặc vật lạ mà nó đã nhận diện sau đó màng này đóng lại và đoạn màng đó bứt ra khỏi màng nguyên sinh chất của tế bào làm nhiệm vụ thực bào tạo thành một bọng bên trong có chứa vi sinh vật hoặc vật lạ. Bọng này được gọi là phagosome. Các phagosome sẽ hoà màng vào với các lysosome (tiêu thể) để tạo thành các phagolysosome. Cùng lúc với việc các các thụ thể của tế bào làm nhiệm vụ thực bào bám vào vi sinh vật để nuốt chúng thì các thụ thể ấy cũng gửi các tín hiệu hoạt hoá một số enzyme trong các phagolysosome. Một trong số các enzyme này là oxidase của tế bào làm nhiệm vụ thực bào có tác dụng chuyển phân tử ô-xy thành anion superoxide và các gốc tự do. Các chất này được gọi là các chất trung gian ô-xy phản ứng (reactive oxygen intermediate – viết tắt là ROI) có tác dụng độc đối với các vi sinh vật đã bị tế bào làm nhiệm vụ thực bào nuốt vào. Enzyme thứ hai là inducible nitric oxide synthase (viết tắt là iNOS) xúc tác quá trình chuyển đổi arginine thành nitric oxide (ô-xít ni-tơ, viết tắt là NO) cũng là một chất có tác dụng diệt vi sinh vật. Nhóm các enzyme thứ ba là các protease của lysosome có tác dụng phân cắt các protein của vi sinh vật. Tất cả các chất kháng vi sinh vật này được tạo ra chủ yếu ở trong các lysosome và các phagolysosome và chúng tác động lên các vi sinh vật đã được nuốt vào ở bên trong các bọng đó nên không hề gây tổn thương gì cho các tế bào thực bào. Trong những trường hợp phản ứng quá mạnh thì các enzyme kể trên có thể được giải phóng ra khoang gian bào và có thể gây tổn thương cho các mô của cơ thể. Đó là lý do tại sao các phản ứng viêm thường là phản ứng bảo vệ cơ thể chống lại nhiễm trùng nhưng đôi khi cũng có thể gây ra cả các tổn thương cho cơ thể. Trạng thái thiếu hụt enzyme oxidase của các tế bào làm nhiệm vụ thực bào do di truyền sẽ gây ra bệnh u hạt mạn tính (chronic granulomatous disease). Trong bệnh này các tế bào làm nhiệm vụ thực bào không có khả năng loại bỏ được các vi sinh vật sống bên trong tế bào của túc chủ và vì thế cơ thể túc chủ phải tìm cách khư trú ổ nhiễm trùng lại bằng cách huy động nhiều đại thực bào và các tế bào lympho đến chỗ nhiễm trùng hơn để bao bọc lấy vi sinh vật dẫn đến hình thành các u hạt.



Hình 2.8: Các chức năng của đại thực bào hoạt hoá
Ngoài chức năng giết các vi sinh vật đã được nuốt vào, các đại thực bào còn thực hiện một số chức năng khác có vai trò quan trọng trong đề kháng chống nhiễm trùng (hình 2.8). Các đại thực bào sản xuất các cytokine là các chất trung gian quan trọng trong đề kháng của cơ thể (sẽ được đề cập trong phần sau). Các đại thực bào chế tiết các yếu tố tăng trưởng (growth factor) và các enzyme tham gia vào tái tạo tổn thương mô và thay thế chúng bằng mô liên kết. Các đại thực bào còn kích thích các tế bào lympho T và đáp ứng lại các sản phẩm của các tế bào T. Các phản ứng này có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào sẽ được đề cập trong chương 6.
Các tế bào giết tự nhiên
Các tế bào giết tự nhiên (natural killer – gọi tắt là tế bào NK) là một lớp các tế bào lympho có khả năng đáp ứng chống lại các vi sinh vật sống bên trong tế bào của túc chủ bằng cách giết chết các tế bào nhiễm chúng và bằng cách chế tiết ra IFN-g, một cytokine có tác dụng hoạt hoá đại thực bào (hình 2.9). Các tế bào NK chiếm tỷ lệ khoảng 10% tổng số các tế bào lympho trong máu và các cơ quan lympho ngoại vi. Các tế bào này có chứa các hạt lớn ở trong bào tương và có các dấu ấn (marker) đặc biệt trên bề mặt, trong khi đó thì trên bề mặt của chúng lại không có các phân tử kháng thể để nhận diện kháng nguyên như các tế bào lympho B và cũng không có các thụ thể dành cho kháng nguyên cũng để nhận diện kháng nguyên như các tế bào lympho T. Các tế bào NK nhận diện các tế bào của túc chủ đã bị biến đổi do nhiễm vi sinh vật hoặc do chuyển dạng thành tế bào ung thư. Mặc dù các cơ chế nhận diện của tế bào NK còn chưa được hiểu biết đầy đủ xong người ta đã biết rằng các tế bào NK có các thụ thể dành cho các phân tử có trên bề mặt của các tế bào của túc chủ. Trong số các thụ thể đó thì một số có tác dụng hoạt hoá tế bào NK, một số có tác dụng ức chế tế bào NK. Các thụ thể hoạt hoá là các thụ thể nhận diện các phân tử ở trên bề mặt của tế bào - thường thấy trên bề mặt của các tế bào của túc chủ bị nhiễm virus và trên bề mặt của các đại thực bào bị nhiễm virus hoặc đang có chứa các vi sinh vật nhiễm vào. Các thụ thể hoạt hoá khác gồm có các thụ thể nhận diện các phân tử trên bề mặt của các tế bào bình thường của cơ thể. Về mặt lý thuyết thì các phân tử này có tác dụng hoạt hoá các tế bào NK giết các tế bào bình thường của cơ thể. Tuy nhiên điều này thường lại không xẩy ra vì các tế bào NK còn có các thụ thể ức chế có khả năng nhận ra những tế bào bình thường của cơ thể và ức chế sự hoạt hoá các tế bào NK. Các thụ thể ức chế này đặc hiệu với các phân tử được mã hoá bởi các allele nằm trong phức hợp gene hoà hợp mô chủ yếu (major immunohistocompatibility complex – viết tắt là MHC) lớp I của cơ thể, đó là các protein có trên tất cả các tế bào có nhân của mỗi cá thể (Chương 3 sẽ trình bầy về chức năng quan trọng của các phân tử MHC trong việc trình diện các kháng nguyên là các peptide cho các tế bào lympho T). Có hai họ thụ thể ức chế chính ở các tế bào NK là họ các thụ thể giống kháng thể của tế bào giết tự nhiên (killer cell immunoglobulin-like receptor – viết tắt là KIR). Sở dĩ các thụ thể này được gọi tên như vậy vì chúng có cấu trúc tương tự như cấu trúc của phân tử kháng thể sẽ được trình bầy trong chương 4. Họ thụ thể thứ hai là các thụ thể có chứa một phân tử protein mang ký hiệu CD94 và một tiểu phần có ký hiệu là NKG2. Ở các lãnh vực (domain) nằm trong bào tương của cả hai họ thụ thể ức chế này đều có chứa các motif cấu trúc được gọi là các motif ức chế dựa vào tyrosine của thụ thể miễn dịch (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif – viết tắt là ITIM). Hoạt động ức chế được diễn ra như sau: khi các thụ thể ức chế có chứa các motif này gắn vào các phân tử MHC lớp I thì các motif này sẽ bị phosphryl hoá (gắn thêm gốc phosphate) tại các gốc tyrosine. Các motif ITIM sau khi đã phosphoryl hoá thì sẽ gắn vào và thúc đẩy sự hoạt hoá của các enzyme tyrosine phosphatase ở trong bào tương. Các enzyme phosphatase có tác dụng loại bỏ các gốc phosphate ra khỏi các gốc tyrosine của nhiều loại phân tử có vai trò trong quá trình dẫn truyền tín hiệu và vì thế ngăn chặn được quá trình hoạt hoá tế bào NK bằng cách hoạt hoá các thụ thể ức chế của chúng. Bằng cách đó khi các thụ thể của tế bào NK nhận ra các phân tử MHC của chính cơ thể thì các tế bào NK đó sẽ ngưng hoạt động (hình 2.10). Nhiều loại virus có khả năng tạo ra các cơ chế làm ngăn cản sự biểu lộ của các phân tử MHC lớp I trên bề mặt của các tế bào mà chúng nhiễm vào và bằng cách đó chúng có thể lẩn tránh khỏi sự tấn công bởi các tế bào lympho T gây độc tế bào (cytolytic T lymphocyte – viết tắt là CTL) mang dấu ấn CD8⁺ là các tế bào có khả năng tấn công đặc hiệu các tế bào nhiễm virus (xem chương 6). Tuy nhiên những virus đó cũng khó qua mặt được các tế bào NK vì nếu điều này xẩy ra thì khi các tế bào NK gặp các tế bào nhiễm virus đó, các thụ thể ức chế của các tế bào NK sẽ không có các phân tử MHC để cho chúng bám vào và do vậy các thụ thể này trở nên hoạt hoá và tế bào NK sẽ tấn công để loại bỏ các tế bào đã nhiễm virus đó. Khả năng chống nhiễm trùng của các tế bào NK còn tăng hơn nữa khi chúng được kích thích bởi các cytokine do đại thực bào tiết ra khi chúng tiếp xúc với các vi sinh vật. Một trong số các cytokine do các đại thực bào tiết ra có tác dụng hoạt hoá tế bào NK là interleukin-12 (IL-12). Các tế bào NK còn có các thụ thể dành cho phần Fc của một số kháng thể IgG và tế bào NK sử dụng các thụ thể ấy để bám vào các tế bào đã được phủ kháng thể (opsonin hoá bởi kháng thể). Vai trò của phản ứng này trong miễn dịch dịch thể do các kháng thể thực hiện sẽ được đề cập trong chương 8.
Khi các tế bào NK được hoạt hoá chúng sẽ đáp ứng theo hai cách (hình 2-9). Theo cách thứ nhất, quá trình hoạt hoá sẽ châm ngòi làm giải phóng các protein chứa trong các hạt trong bào tương của tế bào NK về phía tế bào bị nhiễm. Các protein chứa trong các hạt này của tế bào NK bao gồm các phân tử có khả năng tạo ra các lỗ thủng trên màng nguyên sinh chất của tế bào bị nhiễm, đồng thời các phân tử khác trong số các protein ấy “chui” sang tế bào bị nhiễm để hoạt hoá các enzyme của chính tế bào bị nhiễm ấy làm kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình (programmed cell death – còn gọi là apoptosis). Các cơ chế làm tan tế bào đích của các tế bào NK cũng giống như các cơ chế do các tế bào lympho T gây độc sử dụng để giết các tế bào bị nhiễm vi sinh vật (xem chương 6). Kết quả của các phản ứng này là các tế bào NK giết chết các tế bào của túc chủ đã bị nhiễm vi sinh vật. Bằng cách giết các tế bào của túc chủ bị nhiễm vi sinh vËt, các tế bào NK cũng như các tế bào lympho T gây độc thực hiện chức năng loại bỏ các ổ nhiễm trùng tiềm ẩn bên trong các tế bào của túc chủ bằng cách tiêu diệt các vi sinh vật lây nhiễm và nhân lên bên trong tế bào của túc chủ như các virus. Ngoài ra các tế bào NK hoạt hoá tổng hợp và chế tiết ra cytokine IFN-g, một yếu tố hoạt hoá đại thực bào làm tăng khả năng giết các vi sinh vật đã bị các đại thực bào nuốt vào. Các tế bào NK và các đại thực bào hoạt động hợp tác với nhau để loại bỏ các vi sinh vật nội bào: các đại thực bào nuốt các vi sinh vật và sản xuất ra IL-12, IL-12 hoạt hoá các tế bào NK chế tiết IFN-g, sau đó IFN-g lại hoạt hoá các đại thực bào giết các vi sinh vật mà chúng nuốt vào. Như sẽ được trình bầy trong chương 6, về cơ bản trình tự các phản ứng của các tế bào NK và các tế bào lympho T là giống nhau trong việc đóng vai trò trung tâm trong đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào.



Hình 2.9: Các chức năng của các tế bào NK
Như vậy, cả túc chủ và các vi sinh vật đều tham gia vào cuộc đấu tranh sinh tồn liên tục và dai dẳng. Túc chủ thì sử dụng các tế bào lympho T gây độc để nhận diện các kháng nguyên của virus do các phân tử MHC trình diện. Về phần mình các virus lại ngăn chặn sự biểu lộ của các phân tử MHC. Các tế bào NK đã tiến hoá để đối phó với việc biến mất của các phân tử MHC. Chưa biết túc chủ hay vi sinh vật sẽ là kẻ chiến thắng, kết quả của cuộc chiến này sẽ quyết định nhiễm trùng có xẩy ra hay không.



Hình 2.10: Chức năng của các thụ thể ức chế ở các tế bào NK
Hệ thống bổ thể
Hệ thống bổ thể là một tập hợp các protein gắn trên các màng và protein lưu hành trong hệ thống tuần hoàn có vai trò quan trọng trong đề kháng chống vi sinh vật. Rất nhiều trong số các protein của hệ thống bổ thể là các enzyme thuỷ phân protein và quá trình hoạt hoá bổ thể chính là sự hoạt hoá kế tiếp nhau của các enzyme này do đó đôi khi còn được gọi là “dòng thác” enzyme (enzymatic cascade). Hệ thống bổ thể có thể được hoạt hoá bằng một trong ba con đường khác nhau (hình 2.11). Con đường cổ điển (classical pathway) được khởi động sau khi các kháng thể gắn vào các vi sinh vật và các kháng nguyên khác, đây là con đường gắn với đáp ứng miễn dịch dịch thể. Con đường không cổ điển (Tiếng Anh là alternative pathway – con đường khác; tên gọi con đường không cổ điển nhằm phân biệt với con đường cổ điển) được khởi động khi một số protein của bổ thể được hoạt hoá ở trên bề mặt các vi sinh vật. Các vi sinh vật không ngăn cản được quá trình này do chúng không có các protein điều hoà bổ thể mà chỉ có các tế bào của cơ thể mới có các protein này. Con đường không cổ điển là một thành phần của miễn dịch bẩm sinh. Con đường thông qua lectin, gọi tắt làcon đường lectin(lectin pathway), được hoạt hoá khi một protein của huyết tương có tên là lectin gắn mannose (mannose-binding lectin) gắn vào các gốc mannose ở đầu tận cùng của các glycoprotein trên bề mặt của các vi sinh vật. Phân tử lectin này sẽ hoạt hoá các protein của con đường cổ điển, tuy nhiên quá trình này lại không cần có sự tham gia của các phân tử kháng thể và do vậy con đường lectin cũng là thành phần của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Các protein của bổ thể sau khi đã được hoạt hoá có chức năng như những enzyme thuỷ phân protein có tác dụng phân cắt các protein khác của chính hệ thống bổ thể. Thành phần trung tâm của hệ thống bổ thể là một protein huyết tương có tên C3, yếu tố này bị phân cắt bởi các enzyme được tạo ra ở các bước trước đó của quá trình hoạt hoá bổ thể. Sản phẩm chính sau khi C3 bị thuỷ phân là mảnh có ký hiệu C3b, mảnh này gắn theo kiểu đồng hóa trị vào các vi sinh vật và có khả năng hoạt hoá các protein khác ở các bước tiếp theo của chuỗi phản ứng hoạt hoá bổ thể diễn ra ngay trên bề mặt các vi sinh vật. Ba con đường hoạt hoá bổ thể khác nhau ở cách khởi động mỗi con đường nhưng chúng đều giống nhau ở những bước cuối cùng cũng như các chức năng cuối cùng của chúng cũng đều giống nhau.



Hình 2.11: Các con đường hoạt hoá bổ thể
Hệ thống bổ thể có ba chức năng trong đề kháng của cơ thể. Chức năng thứ nhất được thực hiện nhờ mảnh C3b, mảnh này phủ lên các vi sinh vật tạo thuận lợi cho các tế bào làm nhiệm vụ thực bào có các thụ thể dành cho C3b dễ dàng bắt giữ sau đó tiêu diệt các vi sinh vật đó. Chức năng thứ hai do một số sản phẩm phân cắt các của các protein bổ thể có tác dụng hoá hướng động (hấp dẫn hoá học làm các tế bào di chuyển) đối với các bạch cầu trung tính và các tế bào mono và thúc đẩy phản ứng viêm tại nơi diễn ra hoạt hoá bổ thể. Chức năng thứ ba đó là các protein bổ thể tham gia tạo thành các phức hợp protein thuỷ phân được gọi là phức hợp tấn công màng (membrane attack complex) khi được cài vào màng của vi sinh vật thì phức hợp này sẽ tạo ra các lỗ thủng làm cho nước và các ion từ bên ngoài chui vào trong làm chết các vi sinh vật. Chi tiết quá trình hoạt hoá và chức năng của bổ thể sẽ được trình bầy trong chương 8.
Các cytokine của miễn dịch bẩm sinh
Khi có các vi sinh vật xâm nhập, các đại thực bào và các tế bào khác đáp ứng lại bằng cách chế tiết ra các protein được gọi là các cytokine có tác dụng tham gia vào rất nhiều tương tác giữa các tế bào với nhau trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh (hình 2.12). Các cytokine là các protein hoà tan tham gia vào các phản ứng miễn dịch và phản ứng viêm. Các cytokine đóng vai trò truyền tin qua lại giữa các bạch cầu với nhau và giữa các bạch cầu với các tế bào khác. Hầu hết các cytokine đã được xác định về phương diện phân tử thì theo qui ước chung được gọi là các interleukin để phản ánh nguồn gốc các phân tử này là từ các bạch cầu và tác dụng cũng lên các bạch cầu (tên Tiếng Anh là leukocyte). Tuy nhiên định nghĩa này đã trở nên quá hẹp vì thực tế có rất nhiều cytokine được tạo ra bởi nhiều loại tế bào khác và cũng có tác động lên nhiều loại tế bào khác không chỉ riêng các bạch cầu. Hơn nữa có nhiều cytokine đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn trên nhưng lại được gọi với tên gọi khác do các yếu tố lịch sử đặt tên chúng vào thời điểm người ta tìm ra chúng. Trong miễn dịch bẩm sinh thì các cytokine chủ yếu được tạo ra bởi các đại thực bào hoạt hoá khi chúng nhận diện các vi sinh vật. Ví dụ như khi các LPS bám và các thụ thể của chúng trên bề mặt các đại thực bào sẽ kích thích rất mạnh đại thực bào tiết ra các cytokine. Tương tự như vậy, các vi khuẩn cũng kích thích đại thực bào chế tiết các cytokine khi chúng bám vào các thụ thể đặc hiệu dành cho chúng trên bề mặt đại thực bào. Rất nhiều trong số các thụ thể này là các thụ thể thuộc họ thụ thể giống Toll. Các cytokine cũng được tạo ra trong đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Trong dạng đáp ứng miễn dịch đó thì các cytokine lại chủ yếu được tạo ra bởi các tế bào lympho T hỗ trợ (xem chương 5).
Tất cả các cytokine đều được tạo ra với một lượng rất nhỏ khi có các tác nhân kích thích ngoại lai như các vi sinh vật. Các cytokine gắn vào các thụ thể có ái lực rất cao dành cho chúng ở trên bề mặt các tế bào. Hầu hết các cytokine tác động lên chính các tế bào đã tạo ra chúng và kiểu tác động này được gọi là tác động tự tiết (autocrine) hoặc tác động lên các tế bào lân cận và kiểu tác động này được gọi là tác động cận tiết (paracrine). Trong các phản ứng của miễn dịch bẩm sinh chống nhiễm trùng thì số lượng đại thực bào tham gia đông đảo và lượng cytokine được tạo ra là khá lớn và do vậy có thể tác động lên cả các tế bào ở cách xa vị chí chế tiết, kiểu tác động này được gọi là tác động theo kiểu nội tiết (endocrine).



Hình 2.12: Đáp ứng chế tiết cytokine của đại thực bào và chức năng của các cytokine do đại thực bào chế tiết
Bảng 2.1: Các cytokine tham gia vào đáp ứng miễn dịch bẩm sinh

Các cytokine trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh có một số vai trò khác nhau trong đề kháng của túc chủ. Như đã trình bầy ở phần trước của chương này, TNF, IL-1 và các chemokine là các cytokine chính tham gia vào quá trình điều động các bạch cầu trung tính và các tế bào mono đến các vị trí nhiễm trùng. Với nồng động cao, TNF thúc đẩy quá trình tạo ra các cục máu đông gây nghẽn mạch và giảm huyết áp do tác dụng phối hợp giữa giảm co bóp cơ tim và giãn mạch. Trong các trường hợp nhiễm vi khuẩn gram âm nặng và rải rác thì có thể dẫn tới hội chứng sốc nhiễm khuẩn (septic shock) có thể gây tử vong. Đặc điểm của hội chứng này là tụt huyết áp gây sốc, rối loạn đông máu rải rác nội mạch, và rối loạn chuyển hoá. Tất cả các biểu hiện lâm sàng và bệnh lý học của sốc nhiễm khuẩn đều là hậu quả của tăng TNF do các đại thực bào chế tiết ra khi các LPS của vi khuẩn bám vào các đại thực bào. Khi đáp ứng với các LPS và nhiều loại vi sinh vật mà chúng ăn vào, các đại thực bào còn chế tiết ra cả IL-12. IL-12 có tác dụng hoạt hoá tế bào NK và cuối cùng lại cũng là hoạt hoá trở lại các đại thực bào như đã được trình bầy ở phần trên. Các tế bào NK chế tiết ra IFN-g có tác dụng như một cytokine hoạt hoá đại thực bào cũng đã được trình bầy ở phần trên. Do các IFN-g còn được tạo ra bởi các tế bào lympho T nên cytokine này được cho là có vai trò trong cả đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng miễn dịch thích ứng. Trong nhiễm virus thì các đại thực bào và các tế bào khác bị nhiễm virus sẽ sản sinh ra các cytokine thuộc nhóm các interferon (viết tắt là IFN) type I có tác dụng ức chế không cho virus nhân lên và ngăn ngừa sự lan rộng của virus tới các tế bào chưa bị nhiễm. Một trong số các IFN type I là IFN-a đang được sử dụng trên lâm sàng để điều trị các trường hợp viêm gan virus mạn tính.
Các protein huyết tương khác của miễn dịch bẩm sinh
Ngoài các protein của hệ thống bổ thể thì một số protein khác trong máu cũng tham gia vào tạo nên sức đề kháng chống nhiễm trùng. Các phân tử lectin gắn mannose (mannose-binding lectin – viết tắt là MBL) là một protein có khả năng nhận diện các carbohydrate của vi sinh vật và có thể phủ lên các vi sinh vật ấy làm cho chúng dễ bị các tế bào làm nhiệm vụ thực bào bắt giữ và ăn hoặc gây hoạt hoá bổ thể theo con đường lectin. MBL là thành viên của họ các protein collectin là các protein có cấu trúc tương tự như collagen và có chứa một lãnh vực gắn carbohydrate (lectin). Các protein của hoạt dịch trong phổi cũng thuộc họ collectin và có tác dụng tham gia bảo vệ đường hô hấp chống nhiễm trùng. Protein phản ứng C (C-reactive protein – viết tắt là CRP) bám vào phosphorylcholine trên các vi sinh vật và phủ lên các vi sinh vật để cho các đại thực bào, là các tế bào có các thụ thể đặc hiệu, dễ tiếp cận các vi sinh vật và ăn chúng. Nồng độ các protein huyết tương này trong máu tăng lên nhanh chóng sau khi có nhiễm trùng. Đáp ứng bảo vệ này được gọi là đáp ứng pha cấp (acute phase response) chống nhiễm trùng.
Các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh đối với các loại vi sinh vật khác nhau có thể khác nhau và được điều chỉnh sao cho thích hợp nhất để loại bỏ các vi sinh vật đó. Các vi khuẩn ngoại bào và nấm thường bị ngăn chặn bởi các tế bào làm nhiệm vụ thực bào và hệ thông bổ thể hoặc bởi các protein của pha cấp. Đề kháng chống các vi khuẩn nội bào và virus được thực hiện bởi các tế bào làm nhiệm vụ thực bào và các tế bào NK cùng với các cytokine là những nhân tố tham gia truyền đạt thông tin qua lại giữa các loại tế bào này.